2022年马德里网球大师赛继续进行，赛会头号种子、世界排名第一的德约科维奇迎战老对手孟菲尔斯，渐入佳境的世界第一直落两盘以2：0横扫对手，豪取对孟菲尔斯18连胜，昂首挺进16强，连胜18场，这也是男子网坛最悬殊的交战记录。赛会6号种子、俄罗斯名将卢布列夫在与英国小将德雷珀的比赛中先输后赢，他在2：6先输一盘之后连赢两盘逆转击败德雷珀，昂首挺进男单16强。克罗地亚名将西里奇在与拉莫斯的比赛中状态起伏太大，最终与对手苦战三盘之后2：1艰难获胜晋级下一轮，12号种子胡尔卡奇拒绝被逆转，在与德里恩的比赛中先赢一盘后输掉第二盘抢七大战，最终在第三盘比赛种发挥出色，总比分2：1淘汰对手晋级下一轮。

世界排名第一的德约科维奇本赛季开局不顺，被澳网逐出之后就一直处于“闭关修炼”。最近复出参赛成绩中规中矩，蒙特卡洛大师赛首轮就遭淘汰后艰难打进贝尔格莱德赛决赛，来到马德里后德约科维奇状态逐渐回勇，首轮比赛世界第一对阵法国名将孟菲尔斯，本场比赛之前德约科维奇已经17连胜孟菲尔斯，本场比赛他依旧占据绝对优势。第一盘比赛孟菲尔斯前四局比赛保持强势，而世界第一在前两个发球局打得有些磕磕碰碰，险些连续被对手破发，最后依靠经验顽强与对手战成2：2平。第五局比赛德约科维奇在自己的发球局又遭遇麻烦，不过孟菲尔斯没有抓住机会，惊险保发的德约科维奇在第六局比赛抓住唯一一个破发点就破掉了孟菲尔斯发球局并取得4：2领先，各自保发之后世界第一以6：3先胜一盘先声夺人。

第二盘比赛由孟菲尔斯率先发球，两人前两局比赛都力保城门不失战成1：1平。第三局比赛孟菲尔斯面对渐入佳境的世界第一显得无计可施，他不可思议连丢四分输掉这一局，世界第一破掉对手发球局又成功保发取得3：1领先，第五局比赛孟菲尔斯顺利保住自己发球局把比分追至2：3，不过越战越勇的德约科维奇随后又连保带破连赢两局以5：2领先对手，第八局比赛德约科维奇虽然在自己的发球局受到对手顽强抵抗，不过最终他还是有惊无险拿下发球胜赛局，最终以6：2拿下第二盘，总比分2：0淘汰对手，晋级16强。这也是德约科维奇连续第18次战胜孟菲尔斯，职业生涯从未输给对手，创造了男子网坛最悬殊的交战记录，此前费德勒、纳达尔、比约博格等人曾连续赢同一个对手17场，德约科维奇又创造了网坛一纪录。

头号种子德约科维奇轻松晋级，二赛会6号种子卢布列夫则是险些爆冷出局。在与英国小将德雷珀的比赛中，卢布列夫状态起伏太大，第一盘比赛卢布列夫进入状态较慢，多次被对手破发之后以2：6先输一盘，第二盘比赛卢布列夫状态回勇，凭借比对手多一个破发以6：4扳回一城，决胜盘比赛双方争夺异常激烈，前十局比赛双方平分秋色战成5：5平，卢布列夫盘末发力连赢两局以7：5胜出，总比分2：1逆转击败“00后”小将德雷珀，有惊无险闯进16强。赛会12号种子胡尔卡奇、克罗地亚名将西里奇本轮比赛都遇到对手强有力挑战，两人都是苦战三盘之后才艰难获胜，胡尔卡奇2：1战胜德里恩，而西里奇2：1淘汰了拉莫斯。